Αγγλικά

Πώς το Mangiferin μετριάζει το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή;

2024-10-19 11:18:32

Η Mangiferin, μια φυσική ένωση πολυφαινόλης που βρίσκεται σε διάφορα φυτά, ιδιαίτερα στα φρούτα και τον φλοιό του μάνγκο, έχει κερδίσει σημαντική προσοχή τα τελευταία χρόνια λόγω των ισχυρών αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της. Αυτή η βιοδραστική ένωση έχει δείξει αξιοσημείωτες δυνατότητες στον μετριασμό του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής, δύο βασικούς παράγοντες που εμπλέκονται σε πολλές χρόνιες ασθένειες και διαδικασίες γήρανσης. Σε αυτήν την ανάρτηση ιστολογίου, θα εξερευνήσουμε τους μηχανισμούς με τους οποίους Mangiferin Powder ασκεί τα προστατευτικά του αποτελέσματα έναντι της οξειδωτικής βλάβης και των φλεγμονωδών αποκρίσεων, ρίχνοντας φως στις πιθανές θεραπευτικές του εφαρμογές σε διάφορες καταστάσεις υγείας.

Mangiferin Powder

Ποιες είναι οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της μαγγιφερίνης;

Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της Mangiferin βρίσκονται στον πυρήνα της ικανότητάς της να καταπολεμά το οξειδωτικό στρες. Αυτή η πολυφαινολική ένωση δρα ως ισχυρός δεσμευτής ελεύθερων ριζών, εξουδετερώνοντας επιβλαβείς δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS) και δραστικών ειδών αζώτου (RNS) που μπορούν να βλάψουν κυτταρικά συστατικά όπως λιπίδια, πρωτεΐνες και DNA. Η αντιοξειδωτική δράση της μαγγιφερίνης αποδίδεται στη μοναδική της χημική δομή, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλές ομάδες υδροξυλίου που μπορούν εύκολα να δωρίσουν ηλεκτρόνια για να σταθεροποιήσουν τις ελεύθερες ρίζες.

Ένας από τους κύριους μηχανισμούς με τους οποίους η μαγγιφερίνη ασκεί τις αντιοξειδωτικές της επιδράσεις είναι μέσω της ενεργοποίησης του παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2 (Nrf2). Το Nrf2 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που παίζει καθοριστικό ρόλο στην κυτταρική άμυνα ενάντια στο οξειδωτικό στρες ρυθμίζοντας την έκφραση διαφόρων αντιοξειδωτικών και αποτοξινωτικών ενζύμων. Η μαγγιφερίνη έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την πυρηνική μετατόπιση του Nrf2, οδηγώντας σε αυξημένη έκφραση αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), η καταλάση (CAT) και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx). Αυτά τα ένζυμα λειτουργούν συνεργιστικά για να εξουδετερώσουν τις ελεύθερες ρίζες και να διατηρήσουν την κυτταρική οξειδοαναγωγική ισορροπία.

Επιπλέον, η μαγγιφερίνη έχει βρεθεί ότι αναστέλλει τη δραστηριότητα προοξειδωτικών ενζύμων όπως η οξειδάση της ξανθίνης και η οξειδάση NADPH, τα οποία είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία ROS. Με την καταστολή αυτών των ενζύμων, η μαγγιφερίνη συμβάλλει στη μείωση του συνολικού οξειδωτικού φορτίου στα κύτταρα και τους ιστούς. Επιπρόσθετα, η ένωση έχει αποδειχθεί ότι χηλικά ιόντα μετάλλων, ιδιαίτερα του σιδήρου και του χαλκού, τα οποία μπορούν να καταλύσουν τον σχηματισμό ριζών υδροξυλίου υψηλής αντίδρασης μέσω της αντίδρασης Fenton. Απομονώνοντας αυτά τα μεταλλικά ιόντα, η μαγγιφερίνη αποτρέπει τη διάδοση της οξειδωτικής βλάβης.

οξείδωση

Μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιοξειδωτικά αποτελέσματα της μαγγιφερίνης εκτείνονται πέρα ​​από την άμεση σάρωση των ελεύθερων ριζών. Η ένωση έχει βρεθεί ότι ενισχύει τη δραστηριότητα των ενδογενών αντιοξειδωτικών συστημάτων, συμπεριλαμβανομένου του συστήματος γλουταθειόνης. Η γλουταθειόνη είναι ένα κρίσιμο κυτταρικό αντιοξειδωτικό που παίζει ζωτικό ρόλο στη διατήρηση της οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης. Η μαγγιφερίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα μειωμένης γλουταθειόνης (GSH) και τη δραστηριότητα των ενζύμων που σχετίζονται με τη γλουταθειόνη, ενισχύοντας περαιτέρω την αντιοξειδωτική άμυνα του κυττάρου.

Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της μαγγιφερίνης έχουν μελετηθεί εκτενώς σε διάφορα μοντέλα in vitro και in vivo, αποδεικνύοντας τη δυνατότητά της να προστατεύει από την οξειδωτική βλάβη σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Για παράδειγμα, σε ζωικά μοντέλα διαβήτη, η συμπλήρωση μαγγιφερίνης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τους δείκτες του οξειδωτικού στρες, όπως τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων και την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες καρβονυλίου, ενώ ταυτόχρονα αυξάνει τις δραστηριότητες των αντιοξειδωτικών ενζύμων σε διάφορους ιστούς. Παρόμοια προστατευτικά αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε μοντέλα καρδιαγγειακών παθήσεων, νευροεκφυλιστικών διαταραχών και ηπατικών παθήσεων, υπογραμμίζοντας το ευρέως φάσματος αντιοξειδωτικό δυναμικό της μαγγιφερίνης.

Πώς η μαγγιφερίνη ρυθμίζει τις φλεγμονώδεις οδούς;

Η φλεγμονή είναι μια σύνθετη βιολογική απόκριση σε επιβλαβή ερεθίσματα, όπως παθογόνα, κατεστραμμένα κύτταρα ή ερεθιστικά. Ενώ η οξεία φλεγμονή είναι ένας απαραίτητος προστατευτικός μηχανισμός, η χρόνια φλεγμονή εμπλέκεται στην παθογένεση πολλών ασθενειών. Mangiferin Powder παρουσιάζει ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες μέσω πολλαπλών μηχανισμών, ρυθμίζοντας αποτελεσματικά διάφορες φλεγμονώδεις οδούς και μεσολαβητές.

Ένας από τους βασικούς τρόπους με τους οποίους η μαγγιφερίνη ασκεί τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της είναι η αναστολή της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα-κάπα Β (NF-κB), ενός κύριου ρυθμιστή των φλεγμονωδών αποκρίσεων. Ο NF-κB είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ελέγχει την έκφραση πολυάριθμων προφλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που κωδικοποιούν κυτοκίνες, χημειοκίνες και μόρια προσκόλλησης. Η mangiferin έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει την πυρηνική μετατόπιση του NF-κB, μειώνοντας έτσι την έκφραση των γονιδίων-στόχων του. Αυτή η αναστολή της ενεργοποίησης του NF-κΒ έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη παραγωγή προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως ο παράγοντας-άλφα νέκρωσης όγκου (TNF-α), η ιντερλευκίνη-1 βήτα (IL-1β) και η ιντερλευκίνη-6 (IL-6).

Εκτός από την αναστολή του NF-κB, η μαγγιφερίνη ρυθμίζει άλλες οδούς φλεγμονώδους σηματοδότησης. Έχει βρεθεί ότι καταστέλλει την ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από μιτογόνο (MAPKs), συμπεριλαμβανομένων των p38, JNK και ERK1/2, οι οποίες εμπλέκονται στη μεταγωγή φλεγμονωδών σημάτων. Αναστέλλοντας αυτές τις κινάσες, η μαγγιφερίνη εξασθενεί την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών και την έκφραση των προφλεγμονωδών γονιδίων.

Οδός φλεγμονής

Η Mangiferin ασκεί επίσης αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) και της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), δύο ενζύμων που παίζουν κρίσιμους ρόλους στις φλεγμονώδεις διεργασίες. Η COX-2 είναι υπεύθυνη για την παραγωγή προσταγλανδινών, ενώ το iNOS παράγει μονοξείδιο του αζώτου, που και τα δύο είναι σημαντικοί μεσολαβητές της φλεγμονής. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μαγγιφερίνη μπορεί να καταστέλλει την έκφραση και τη δραστηριότητα αυτών των ενζύμων, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή προσταγλανδινών και μονοξειδίου του αζώτου, και κατά συνέπεια, σε εξασθενημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Μια άλλη σημαντική πτυχή της αντιφλεγμονώδους δράσης της μαγγιφερίνης είναι η ικανότητά της να ρυθμίζει την ισορροπία μεταξύ των προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών. Ενώ καταστέλλει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο TNF-α και η IL-1β, η μαγγιφερίνη έχει βρεθεί ότι ενισχύει την έκφραση αντιφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερλευκίνη-10 (IL-10). Αυτή η μετατόπιση στο προφίλ της κυτοκίνης προάγει την επίλυση της φλεγμονής και την επιδιόρθωση των ιστών.

Τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της μαγγιφερίνης έχουν αποδειχθεί σε διάφορα πειραματικά μοντέλα ασθενειών που σχετίζονται με φλεγμονή. Για παράδειγμα, σε ζωικά μοντέλα αρθρίτιδας, η θεραπεία με μαγγιφερίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το πρήξιμο των αρθρώσεων, την υποβάθμιση του χόνδρου και τη διάβρωση των οστών καταστέλλοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών μεσολαβητών και ενζύμων αποικοδόμησης της μήτρας. Ομοίως, σε μοντέλα φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, Mangiferin Powder έχει επιδείξει προστατευτικά αποτελέσματα μειώνοντας τη βλάβη του βλεννογόνου, τη διήθηση των φλεγμονωδών κυττάρων και την έκφραση φλεγμονωδών δεικτών.

Μπορεί η mangiferin να προστατεύσει από το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή που σχετίζεται με την ηλικία;

Η γήρανση χαρακτηρίζεται από προοδευτική μείωση των φυσιολογικών λειτουργιών, που συχνά συνοδεύεται από αυξημένο οξειδωτικό στρες και χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού, ένα φαινόμενο γνωστό ως «φλεγμονή». Η ικανότητα της μαγγιφερίνης να μετριάζει τόσο το οξειδωτικό στρες όσο και τη φλεγμονή την καθιστά πολλά υποσχόμενο υποψήφιο για την καταπολέμηση της φθοράς που σχετίζεται με την ηλικία και την προώθηση της υγιούς γήρανσης.

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τη δυνατότητα της μαγγιφερίνης να προστατεύει από οξειδωτική βλάβη που σχετίζεται με την ηλικία και φλεγμονώδεις διεργασίες. Σε ζωικά μοντέλα γήρανσης, η χρόνια χορήγηση μαγγιφερίνης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει διάφορους δείκτες οξειδωτικού στρες και φλεγμονής. Για παράδειγμα, η συμπλήρωση μαγγιφερίνης σε ηλικιωμένους αρουραίους έχει βρεθεί ότι μειώνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων και την οξείδωση των πρωτεϊνών σε διάφορους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, του ήπατος και της καρδιάς. Ταυτόχρονα, ενισχύει τις δραστηριότητες των αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως το SOD, το CAT και το GPx, τα οποία τείνουν να μειώνονται με την ηλικία.

Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της μαγγιφερίνης είναι ιδιαίτερα σημαντικές στο πλαίσιο της γνωστικής έκπτωσης που σχετίζεται με την ηλικία και των νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μαγγιφερίνη μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ασκήσει αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε μοντέλα γνωστικής εξασθένησης που σχετίζεται με την ηλικία, η θεραπεία με μαγγιφερίνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη μνήμη και τις μαθησιακές επιδόσεις, συσχετιζόμενος με μειωμένη οξειδωτική βλάβη και φλεγμονώδεις δείκτες στον εγκέφαλο. Αυτές οι επιδράσεις αποδίδονται στην ικανότητα της μαγγιφερίνης να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες, να ενισχύει τις αντιοξειδωτικές άμυνες και να ρυθμίζει τις φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης στα νευρωνικά κύτταρα.

Mangiferin PowderΗ δυνατότητα του στην καταπολέμηση της φλεγμονής που σχετίζεται με την ηλικία έχει υποστηριχθεί περαιτέρω από μελέτες που δείχνουν την ικανότητά του να ρυθμίζει τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών, πολυπρωτεϊνικών συμπλεγμάτων που παίζουν κρίσιμο ρόλο στην έμφυτη ανοσία και εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων, η μαγγιφερίνη μειώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών και βοηθά στη διατήρηση μιας ισορροπημένης φλεγμονώδους απόκρισης στους γηρασμένους ιστούς.

Επιδράσεις της Mangiferin

Εκτός από τις άμεσες αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της, η μαγγιφερίνη έχει βρεθεί ότι επηρεάζει διάφορες κυτταρικές διεργασίες που σχετίζονται με τη γήρανση. Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη λειτουργία και τη βιογένεση των μιτοχονδρίων, οι οποίες συχνά επηρεάζονται από τη γήρανση των κυττάρων. Βελτιώνοντας τη μιτοχονδριακή απόδοση και μειώνοντας την οξειδωτική βλάβη σε αυτές τις κυτταρικές μονάδες παραγωγής ενέργειας, η μαγγιφερίνη μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση της κυτταρικής παραγωγής ενέργειας και της συνολικής λειτουργίας των ιστών στους γηρασμένους οργανισμούς.

Επιπλέον, η μαγγιφερίνη έχει αποδείξει τη δυνατότητα να ρυθμίζει την κυτταρική γήρανση, μια κατάσταση μόνιμης διακοπής του κυτταρικού κύκλου που συσσωρεύεται με την ηλικία και συμβάλλει στη δυσλειτουργία των ιστών. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μαγγιφερίνη μπορεί να μειώσει τον αριθμό των γηρασμένων κυττάρων σε διάφορους ιστούς και να εξασθενήσει τον εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP), ο οποίος χαρακτηρίζεται από την αυξημένη έκκριση προφλεγμονωδών παραγόντων από τα γηρασμένα κύτταρα.

Η δυνατότητα της μαγγιφερίνης στην προώθηση της υγιούς γήρανσης επεκτείνεται στα αποτελέσματά της στα μονοπάτια που σχετίζονται με τη μακροζωία. Έρευνες έχουν δείξει ότι η μαγγιφερίνη μπορεί να ενεργοποιήσει τις sirtuins, μια οικογένεια πρωτεϊνών που είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των κυτταρικών αποκρίσεων στο στρες, του μεταβολισμού και της διάρκειας ζωής. Ενεργοποιώντας τις sirtuins, ιδιαίτερα το SIRT1, η mangiferin μπορεί να ενισχύσει την κυτταρική ανθεκτικότητα στο στρες και να προάγει τη μακροζωία.

Ενώ οι περισσότερες μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της μαγγιφερίνης στη γήρανση έχουν διεξαχθεί σε ζωικά μοντέλα, τα αναδυόμενα κλινικά στοιχεία υποδηλώνουν πιθανά οφέλη και στους ανθρώπους. Προκαταρκτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση μαγγιφερίνης μπορεί να βελτιώσει τους δείκτες του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής σε υγιείς ηλικιωμένους, καθώς και σε άτομα με παθήσεις που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο διαβήτης τύπου 2 και οι καρδιαγγειακές παθήσεις.

Συμπερασματικά, η πολύπλευρη ικανότητα της mangiferin να μετριάσει το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή την τοποθετεί ως μια πολλά υποσχόμενη φυσική ένωση για την καταπολέμηση της φθοράς που σχετίζεται με την ηλικία και την προώθηση της υγιούς γήρανσης. Οι αντιοξειδωτικές του ιδιότητες, τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και η ικανότητά του να ρυθμίζει διάφορες κυτταρικές διεργασίες που σχετίζονται με τη γήρανση το καθιστούν ενδιαφέρον θέμα για περαιτέρω έρευνα στον τομέα της γεροντολογίας και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Καθώς συνεχίζουμε να ξετυλίγουμε τους περίπλοκους μηχανισμούς της γήρανσης, Mangiferin Powder μπορεί να αναδειχθεί ως πολύτιμο εργαλείο στο οπλοστάσιό μας για την προώθηση της μακροζωίας και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας.

Η Kintai Healthtech Inc. είναι κορυφαίος κατασκευαστής και προμηθευτής στη βιομηχανία εξόρυξης φυτών, που διακρίνεται για τα ανταγωνιστικά μας πλεονεκτήματα, τα οποία περιλαμβάνουν μια ώριμη ομάδα Ε&Α, ένα εργοστάσιο συμβατό με GMP, ένα μεγάλο απόθεμα και πλήρεις πιστοποιήσεις. Προσφέρουμε βασικές βασικές υπηρεσίες, όπως υποστήριξη OEM, γρήγορη παράδοση και σφιχτή συσκευασία για να διασφαλίσουμε ότι οι πελάτες μας λαμβάνουν προϊόντα υψηλής ποιότητας προσαρμοσμένα στις ανάγκες τους. Η τεχνογνωσία και οι πόροι μας μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τις προσφορές των προϊόντων σας. Για περισσότερες λεπτομέρειες, συμβουλευτείτε μας στο info@kintaibio.com. Ανυπομονούμε για την ευκαιρία να συνεργαστούμε μαζί σας!

αναφορές:

  1. Imran M, et al. (2017). Mangiferin: μια φυσική θαυματουργή βιοδραστική ένωση κατά των διαταραχών που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής. Lipids in Health and Disease, 16(1), 84.
  2. Οι Niu Y, et αϊ. (2012). Η μαγγιφερίνη μειώνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα του πλάσματος προάγοντας τον καταβολισμό της στο ήπαρ με την ενεργοποίηση της AMPK. PLoS One, 7(1), e30782.
  3. Saha S, et αϊ. (2016). Η Mangiferin εξασθενεί τη νεφρική κυτταρική βλάβη που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες μέσω της ενεργοποίησης των οδών σηματοδότησης που προκαλούνται από το PI3K Akt και Nrf-2. Biochemistry and Biophysics Reports, 5, 313-327.
  4. Gong X, et al. (2013). Η Mangiferin ρυθμίζει τα μονοπάτια σηματοδότησης MAPK και NF-κB σε διαβητικούς αρουραίους που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη. Molecular Medicine Reports, 7(6), 1774-1780.
  5. Kavitha M, et al. (2013). Η Mangiferin εξασθενεί τον επαγόμενο από MPTP ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό και βελτιώνει την κινητική βλάβη, την ισορροπία οξειδοαναγωγής και την έκφραση Bcl-2/Bax σε πειραματικούς ποντικούς με νόσο του Πάρκινσον. Chemico-Biological Interactions, 206(2), 239-247.
  6. Lim J, et αϊ. (2016). Προστατευτικές επιδράσεις της μαγγιφερίνης έναντι της απόπτωσης που προκαλείται από υπεροξείδιο του υδρογόνου σε ανθρώπινα νευρωνικά κύτταρα SK-N-SH. Biomolecules & Therapeutics, 24(1), 115.
  7. Xiao J, et αϊ. (2017). Τροποποίηση μεταβολισμού μαγγιφερίνης και μεταβολικό σύνδρομο. BioFactors, 43(4), 449-465.
  8. Pal PB, et αϊ. (2014). Η Mangiferin εξασθενεί τη διαβητική νεφροπάθεια αναστέλλοντας τον καταρράκτη σηματοδότησης που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες, τις αποπτωτικές οδούς που σχετίζονται με τον TNFα και τις εξαρτώμενες από μιτοχόνδρια σε διαβητικούς αρουραίους που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη. PLoS One, 9(9), e107220.
  9. Du S, et αϊ. (2018). Mangiferin: Ένας αποτελεσματικός θεραπευτικός παράγοντας κατά πολλών διαταραχών (Επισκόπηση). Molecular Medicine Reports, 18(6), 4775-4786.
  10. Fomenko EV, Chi Y. (2016). Η αναστολή του πολλαπλασιασμού της μαγγιφερίνης και η επαγωγή απόπτωσης σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του προστάτη συσχετίζεται με τη μείωση της ρύθμισης του λεμφώματος Β-κυττάρων-2 και την ανοδική ρύθμιση του microRNA-182. Oncology Letters, 11(1), 817-822.